《细胞》子刊：高血糖降解抑癌卵白！中国科学家初次发现，糖尿病级别的葡萄糖浓度，会在1小时内是非阻挠p53的安稳性丨科学大发现

*仅供医学专科东谈主士阅读参考

家喻户晓，糖尿病是癌症的风险身分。

无论是1型糖尿病，仍是2型糖尿病，都会增多好多类型癌症的风险[1,2]。可是，糖尿病促进癌症发生的分子机制，现在还莫得都备搞明晰。

近日，由南边科技大学饶枫、天津医科大学赵丽和北京人命科学询查所王凤超领衔的询查团队，在著明期刊《分子细胞》上发表一项重磅询查效果[3]，揭示了葡萄糖的一个出东谈主预感的功能。

他们发现，葡萄糖居然不错通过一套复杂而精密的进程，促进抑癌卵白p53的降解，进而加强癌细胞对葡萄糖的接管和糖酵解，促进癌症的发达。

让东谈主吃惊的是，糖尿病级别的葡萄糖浓度（>8mM），竟会在短短1小时内是非阻挠p53的安稳性。南边科技大学的苏杨和骆怡帆为本论文的共同第一作家。

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论文首页截图

为了探索葡萄糖对癌细胞的影响，询查东谈主员先用葡萄糖处理东谈主乳腺癌细胞系MCF7和东谈主结肠癌细胞系HCT116，不雅察两种癌细胞系转录组的变化。

初步询查放荡标明，葡萄糖有可能通过转录重编程，促进癌细胞对葡萄糖的接管以及糖酵解。简便地说，癌细胞对葡萄糖“上瘾”了，摄入葡萄糖会进一步促进它对葡萄糖的需求。难怪癌细胞增殖那么快，这不即是“填鸭式”增殖么。

基因富集分析将p53卵白指定为葡萄糖指点转录重编程的迫切换取因子。查阅关系文件贵寓后，询查东谈主员发现，正本早就有询查发现，本询查中发现的好多葡萄糖响应性糖酵解转录物都是由p53换取的[4]。随后，他们围绕p53及下流信号卵白开展了一系列询查，发现葡萄糖不错对消掉p53的抗糖酵解作用。

咱们都知谈，有氧糖酵解是癌症的一大典型特征[5]，p53算作一种代谢遏制剂，是不错遏制癌症的糖酵解的[4,6,7]。而饶枫等东谈主的询查却发现，葡萄糖不错淹没p53卵白的这一功能。难怪高血糖不错促癌。

询查数据都指向p53

那么葡萄糖究竟有何神通，居然能拆除抑癌卵白p53的功能。

询查放荡出东谈主预感。

要是罢手给癌细胞供应葡萄糖，癌细胞中的p53卵白会跟着时辰的推移不休集中；而一朝收复葡萄糖的供应，癌细胞中的p53卵白水平就会减少。

最让东谈主吃惊的是，糖尿病级别的葡萄糖浓度（>8mM）竟会在短短1小时内是非阻挠p53卵白的安稳性。值得庄重的是，无论是罢手仍是收复葡萄糖供应，都不会影响p53的mRNA水平。以上数据证明，葡萄糖浓度的变化影响了p53卵白的安稳性。

事实如实如斯，后续询查证实，葡萄糖促进了p53的泛素化和卵白酶体依赖性降解，小鼠模子询查也证实了这一发现。

正本，葡萄糖组织“东谈主手”把抑癌卵白p53干掉了！

这太出东谈主预感了。

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那么这个过程究竟是如何发生的呢？

饶枫团队开展了全面且深化的询查，终末发现，高浓度的葡萄糖通过一系列的换取过程，促进了CRL4COP1 E3衔接酶的拼装，加快了p53卵白的泛素化降解，进而促进癌细胞对葡萄糖的摄入和糖酵解，最终结束促进癌细胞的增殖和发达。

机制清楚图

在询查的终末，询查东谈主员在高脂饮食指点的糖尿病小鼠模子中阐明了上述机制的存在。

询查放荡标明，与喂养平淡饲料（NCD）的小鼠比较，高脂饮食（HFD）小鼠的CRL4COP1 E3拼装水平升高，p53卵白的水平显耀着落，而mRNA水平莫得显耀变化，于此同期肿瘤细胞的增殖水平很高。

在乳腺上皮细胞p53缺失的小鼠模子中，诚然平淡饮食条款下，小鼠的乳腺肿瘤孕育加快，但是高脂饮食喂养不再进一步促进肿瘤的孕育和增殖。此外，不容COP1和p53互相作用的药物p28，也可遏制高脂饮食的促癌作用。这些数据标明，高脂饮食主要通过上调CRL4COP1-p53轴指点促肿瘤性转录重编程。

总的来说，饶枫/赵丽/王凤超级东谈主的询查发现了糖尿病等代谢性疾病促进癌症发生的全新机制，让咱们对糖尿病促癌有了新的融会。更迫切的是，这个询查还提供了此类癌症调整的靶点。

写完这篇著述的技术，我顷刻间思起来，这不是第一次发现高血糖促进抑癌卵白的降解了。实践上，早在2018年复旦大学石雨江团队就发现，高血糖也会促进抑癌卵白TET2的降解，导致促癌基因的高抒发，最终促进癌症的发达[8]。

不管怎样，我仍是会劝下大家“管住嘴、迈开腿”，科罚好我方的血糖，毕竟现在看来，高血糖至少不错促进两个迫切抑癌卵白的降解，这可不是闹着玩儿的。

终末，祝大家血糖沉稳，身体健康。

参考文件：

[2].Hu Y, Zhang X, Ma Y, et al. Incident Type 2 Diabetes Duration and Cancer Risk: A Prospective Study in Two US Cohorts. J Natl Cancer Inst. 2021;113(4):381-389. doi:10.1093/jnci/djaa141

[3].Su Y, Luo Y, Zhang P, et al. Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis. Mol Cell. 2023;S1097-2765(23)00432-X. doi:10.1016/j.molcel.2023.06.010

[4].Liu Y, Gu W. The complexity of p53-mediated metabolic regulation in tumor suppression. Semin Cancer Biol. 2022;85:4-32. doi:10.1016/j.semcancer.2021.03.010

[5].Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013

[6].Labuschagne CF, Zani F, Vousden KH. Control of metabolism by p53 - Cancer and beyond. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2018;1870(1):32-42. doi:10.1016/j.bbcan.2018.06.001

[7].Lacroix M, Riscal R, Arena G, Linares LK, Le Cam L. Metabolic functions of the tumor suppressor p53: Implications in normal physiology, metabolic disorders, and cancer. Mol Metab. 2020;33:2-22. doi:10.1016/j.molmet.2019.10.002

本文作家丨BioTalker